大样本全基因组关联研究促进了精神疾病的遗传位点发现，但很多遗传位点位于非编码区，功能不明。整合多组学QTL数据和全基因组关联研究(GWAS)数据有助于揭示遗传位点的作用途径并发现新的分子特征。N6-甲基腺苷(m6A)甲基化作为一种重要的mRNA调控，在神经精神疾病中被报道具有重要的作用。但是受限于直接在神经精神疾病进行检测的数据很少，整合m6A-QTL数据和疾病GWAS数据有助于挖掘更多神经精神疾病相关的m6A甲基化位点。

近期，银河6163线路检测常素华课题组在《Molecular Psychiatry》上发表题目为“Integration of multi-omics summary data reveals the role of N6-methyladenosine in neuropsychiatric disorders”的研究，通过整合多组学数据和多种神经精神疾病的GWAS数据，深入挖掘 m6A在神经精神疾病中的作用。

研究的总体思路如图1所示。研究者首先利用FUSION工具整合m6A-QTL和7 种神经精神疾病(精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、注意缺陷多动障碍、孤独症、阿尔兹海默症、帕金森)的GWAS统计数据发现了86个m6 A位点与7种疾病的92个显著关联，其中55个m6A位点与原始GWAS中发现的基因座不重叠，提示m6A可能在解释GWAS中一些缺失的遗传力方面发挥重要作用，为理解疾病遗传性提供了表观遗传学的角度。

图1 研究分析流程图

然后，研究者通过整合m6A-QTL数据和eQTL数据，分析m6A与基因表达的关系。结果表明，大多数m6A位点影响多个基因，而且大部分m6A位点调控的基因并非近端基因。根据m6A-疾病和m6A-基因这两部分的分析结果，研究者对得到的疾病相关m6A调控的基因进一步结合eQTL数据分析gene-疾病的关系，最终得到81个m6A-基因-疾病的关联(图2)。这些结果涵盖了三种m6A作用模式(图1A a-c)，为理解m6A导致疾病的调控模式提供了重要数据。

图2 m6A-基因-疾病相互作用网络

进一步，研究者使用m6A-基因-疾病分析得到的基因进行富集分析(图3A)，发现相关基因主要富集在生物刺激反应相关的通路，提示m6A调控的基因可能参与“刺激反应”途径而参与疾病的发病机制。相关基因相互作用网络分析表明受同一个m6A位点调节的基因，可能在网络水平上也存在相互作用(如BP相关的基因PLEC、PARP10、CRINA)。

图 3 m6A-基因-疾病通路中相关基因的通路富集和相互作用网络

此外，m6A作为一种转录后调控模式，也可能受到基因转录后的影响(eQTL-m6A)，它也可能直接调控蛋白表达丰度(m6A-protein)，所以研究者对这两种调控模式也进行了探索分析(图1B和1C)，发现多条转录后调控通路。

文章结论

研究者通过整合多组学数据以及7种神经精神疾病的 GWAS 数据，为神经精神疾病中m6A的贡献提供了新的见解，并揭示了m6A通过基因表达进而调控疾病的潜在致病机制。

本文的共同第一作者是银河6163线路检测硕士研究生刘付超和罗凌雪，通讯作者为银河6163线路检测常素华研究员。本研究得到了银河6163线路检测院长陆林院士和杨莉研究员的大力支持。以上研究得到国家自然科学基金和科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目的支持。

通讯作者简介

常素华，银河6163线路检测研究员，博士生导师。主要研究方向为利用多组学和生物信息学技术研究精神疾病的遗传机制和生物标记物。在注意缺陷多动障碍、孤独症、成瘾等精神疾病的遗传位点发现、整合多组学的遗传位点功能解释和新基因发现、基于生物标记物的疾病预测模型等方面以第一/通讯作者发表学术论文35篇，包括Molecular Psychiatry 3篇、Biological Psychiatry 1篇、Nucleic Acids Research 3篇、Clinical and Translational Medicine 1篇等。主持国家自然科学基金、国家重点研发计划课题，参与科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目等多项国家级课题。担任Cellular and Molecular Life Sciences杂志Associate Editor，Frontiers of Genetics杂志Guest Editor。

参考文献

1. Chao Liufu#, Lingxue Luo#, Tao Pang, Haohao Zheng, Li Yang, Lin Lu, Suhua Chang*. Integration of multi-omics summary data reveals the role of N6-methyladenosine in neuropsychiatric disorders. Molecular Psychiatry, 2024 Apr 29. doi: 10.1038/s41380-024-02574-w.

2. Lingxue Luo, Tao Pang, Haohao Zheng, Chao Liufu, Suhua Chang*. xWAS analysis in neuropsychiatric disorders by integrating multi-molecular phenotype quantitative trait loci and GWAS summary data. Journal of Translational Medicine, 2024 Apr 25;22(1):387.